Ученым очень важно понять, как реализуется генетическая программа, записанная в геноме человека. Особенный интерес представляют гены, определяющие здоровье и долголетие. Один из таких генов – это ген FOXO3, у разных людей в геноме находятся разные варианты этого гена. Один из вариантов гена FOXO3 приблизительно в полтора раза увеличивает вероятность дожить до 100 лет.
Но до настоящего момента определить наличие такого «варианта долголетия» можно было только с использованием весьма сложных и дорогостоящих исследований в условиях научной лаборатории.
Сотрудники Сектора молекулярной генетики клетки Лаборатории ядерных проблем ОИЯИ к.б.н. Елена Кравченко и Анастасия Иванова предложили новую тест-систему, с помощью которой определить вариант гена FOXO3 можно всего за три часа и с минимальным затратами. Поэтому в перспективе этот тест может использоваться в обычной общедоступной медицине. Интересно, что в исследовании участвовало 50 добровольцев, однако предполагаемых долгожителей среди них оказалось всего пятеро.
Биологическое старение — это процесс, который начинается сразу после рождения нового организма. По сути, процесс старения — это накопление системных ошибок в работе клеток, тканей, органов и систем органов, что приводит к нарушениями в их функционировании, эти нарушения приводят к различным патологиям, включая нейродегенерацию, сердечно-сосудистые заболевания, рак и в конечном итоге смерть.
Здоровое старение — это сложный процесс взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды. Точный вклад генетической составляющей в долголетие варьируется от человека к человеку, но было показано, что он превышает 20% в популяциях со средней продолжительностью жизни и приближается к 50% в долгоживущих популяциях. Особенно важным вклад генетических программ в определение продолжительности жизни человека становится после 60 лет. Различные варианты (аллели) гена FOXO3 являются подтвержденными генетическими детерминантами, которые влияют на продолжительность жизни человека. Гены семейства FOXO (forkhead box O) кодируют факторы транскрипции, которые регулируют активность многих других генов, в частности, связанных с инсулин-зависимыми процессами и процессами с участием инсулиноподобного фактора роста, являющихся важными модификаторами патогенеза нейродегенеративных заболеваний (в том числе болезни Альцгеймера). Факторы транскрипции FOXO влияют на экспрессию генов, регулирующих апоптоз, клеточный цикл и устойчивость к окислительному стрессу, принимающих участие в метаболизме глюкозы, клеточной дифференциации, атрофии мышц, и даже энергетическом гомеостазе.
Интерес к роли семейства генов FOXO возник благодаря исследованиям на нематодах Caenorhabditis elegans, для которых было показано, что некоторые мутации приводят к увеличению продолжительности жизни нематод в 2-3 раза, при этом большинство мутантов сохраняли свое здоровье даже после того, как контрольные нематоды уже умерли. Увеличение продолжительности жизни зависело от гена daf-16, который оказался гомологом генов FOXO человека.
Как правило один и тот же ген существует в популяции в виде нескольких вариантов (аллелей), встречающихся с различной частотой. Очень часто эти варианты различаются тем, что в одной и той же позиции в ДНК в разных аллелях находятся разные нуклеотиды (SNP – однонуклеотидный полиморфизм). Эта вариативность в одном нуклеотиде может как совсем не влиять на работу гена, так и быть ассоциированной с определенными признаками или заболеваниями. Эти ассоциации позволяют ученым использовать SNP, чтобы оценить генетическую предрасположенность человека к развитию различных признаков или заболеваний.
Первое исследование возможной ассоциации вариантов гена FOXO с продолжительностью жизни человека было проведено в 2008 году Виллкоксом и др., когда была впервые обнаружена связь некоторых однонуклеотидных полиморфизмов в гене FOXO3 с долголетием человека. В дальнейшем значимая связь между SNP FOXO3 и продолжительностью жизни у людей была независимо воспроизведена во многих исследованиях популяций, включая полногеномный поиск ассоциаций (GWAS). В результате исследований был обнаружен высокий уровень корреляции между присутствием в геноме человека редкого аллеля rs2802288 (А) и долголетием как для мужчин, так и для женщин. Присутствие хотя бы одной копии редкого аллеля rs2802288(A) увеличивает вероятность дожить до 100 лет в ~1.5 раза.
На сегодняшний день для оценки риска развития аллергических заболеваний, что очень важно для персонализированной медицины при выборе способов лечения различных болезней и назначения лекарственных препаратов, в основном используют сбор семейного анамнеза. Недостаток этого метода связан с его субъективностью. Для расширения числа доступных методов оценки риска возникновения аллергических заболеваний и повышения точности оценки риска их развития нами была разработана система комплексного анализа генетических полиморфизмов, связанных с аллергическими заболеваниями.
Разработанная система также состоит из TaqMan зондов и праймеров и основана на анализе полиморфизмов rs2251746 и rs2427837 гена FCER1A, связанных с уровнем иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови человека. Основной ролью IgE является защита организма от паразитов, представлявших серьезные риски для выживания человека в дикой природе. Также была выявлена корреляция между уровнем IgE в сыворотке крови и различными аллергическими заболеваниями — при высоких уровнях сывороточного IgE возрастает вероятность развития атопического дерматита, астмы, аллергических ринита и риноконъюнктивита и т.п. Поэтому высокий уровень сывороточного IgE является маркером ряда аллергических заболеваний, а низкий сывороточный уровень IgE является одной из причин пониженной устойчивости к паразитарным заболеваниям и токсинам животного происхождения.
Ген FCER1A кодирует альфа-цепь высокоаффинного рецептора IgE, который связывается с аллергеном и запускает процесс развития воспалительных реакций и реакций гиперчувствительности немедленного типа. Различные исследования показали высокий уровень корреляции между присутствием в геноме человека rs2251746 или rs2427837 и уровнем IgE в сыворотке крови, а также вероятностью развития аллергических реакций. Использование разработанной нами системы аллельной дискриминации для этих двух полиморфизмов позволяет быстро и точно оценить генетическую предрасположенность к развитию IgE – зависимых аллергических заболеваний и дать необходимые рекомендации о лечении или параметрах образа жизни.
Все разработанные нами системы анализа позволяют не только быстро получить информацию о той или иной генетической предрасположенности, но и перейти к персонализированной медицине, учитывающей индивидуальные генетические особенности человека при постановке диагнозов и выборе схем лечения.