14 апреля 2009

Юрий Мардынский: вперёд сочетанными методами

 Для российских специалистов, занимающихся быстрыми реакторами, нынешний год - особенный. Полвека назад в Советском Союзе был пущен первый в нашей стране исследовательский реактор БР-5, работающий на натриевом теплоносителе.

Основной задачей БР-5 (БР-10) являлась отработка натриевых технологий для большой энергетики. Но, помимо этого, на реакторе в Обнинске занимались и другими важнейшими направлениями - в частности, лечили онкологических больных.

О том, как уникальный быстрый реактор поработал на нужды здравоохранения, электронному изданию AtomInfo.Ru рассказывает заведующий отделом лучевой терапии МРНЦ РАМН (ИМР), профессор, д.м.н., член-корреспондент РАМН Юрий Станиславович МАРДЫНСКИЙ.

Сначала были поросята

Юрий Станиславович, расскажите, пожалуйста, как появилась идея о медицинском применении реактора БР-10?

В первую очередь, нужно упомянуть Юрия Сергеевича Рябухина. Работая в Обнинске, он подал идею о перспективности нейтрон-захватной терапии для лечения онкологических больных.

    Юрий Сергеевич Рябухин занимал руководящие должности в Физико-химическом НИИ им. Л.Я. Карпова, в Институте медицинской радиологии, во Всесоюзном онкологическом научном центре, а также в Международном агентстве по атомной энергии (МАГАТЭ). Имеет статус Учёного ВОЗ.

Вопрос оказался очень сложным. На тот момент, ничего существенного в этом направлении сделано не было - ни у нас, ни за рубежом.

Например, отсутствовали медицинские препараты с внедрёнными в состав атомами с ядрами, имеющими большие сечения захвата эпитепловых и тепловых нейтронов. Активно развивались другие тематики, считавшиеся более актуальными. Но мы всё-таки решили попытаться использовать реакторные пучки для нужд онкологии.

Как известно, нейтронное излучение является биологически более активным, чем традиционное для лучевой терапии фотонное излучение, и оказывает повреждающее воздействие вне зависимости фазы развития клетки, будь то чувствительная или нечувствительная фаза, в гипоксии ли находится клетка или достаточно обеспечена кислородом.

Среди характеристик нейтронного излучения есть такой параметр, как его энергия. Тепловые и эпитепловые нейтроны больше подходят для нейтрон-захватной терапии, а вот быстрые нейтроны могут применяться в дистанционной лучевой терапии. Дело в том, что у них большая проникающая способность и они не дают такого эффекта, как "гаснущие" на поверхностных слоях потоки нейтронов с низкими энергиями.

Инженеры ФЭИ определили спектр нейтронов в имевшемся на БР-10 пучке. Спектр оказался очень широким - от высоко биологически эффективных низкоэнергетических нейтронов до проникающих более глубоко быстрых нейтронов порядка 5-10 МэВ. Средняя энергия в пучке при этом была порядка 0,8 МэВ.

Нам показалось, что если бы мы смогли соответствующим образом отфильтровать нужные энергетические спектры, то можно было бы создать эффективный инструмент как для нейтронной, так и для нейтрон-захватной терапии.

Был принят во внимание тот факт, что расстояние от центра реакторной зоны до пациента составляло около 10 метров, то есть, фактически мы имели дело с сугубо параллельным пучком. Это позволило использовать такой пучок для лечения относительно неглубоко расположенных опухолей, таких как опухоли головы, гортани, молочной железы, злокачественные новообразования костей и мягких тканей.

Были созданы специальные шторчатые коллиматоры, позволявшие формировать поля различного размера и конфигурации - квадратной, прямоугольной и любой другой формы, которая нам требовалась.

Прежде чем взять первого пациента, нам потребовалось провести целый ряд исследований. Сначала была подготовлена техника. На следующем этапе подключились дозиметристы. Затем был установлен стол и создан специальный световой центратор для ориентации пучка. Делалось это совместно со специалистами ФЭИ.

После завершения всех физико-технических приготовлений начались исследования для определения относительной биологической эффективности (ОБЭ) используемой энергии быстрых нейтронов.

На ком проводятся такие исследования? Часто говорят, что для этих целей берутся поросята.

Проводятся они на различных животных, в том числе на дрозофилах и крысах. Поросята, конечно, ближе всего к человеку по составу и чувствительности органов и тканей и лучше всего подходят как модель. Поэтому были у нас и поросята, но, как сами понимаете, не так много, как хотелось бы.

Первый опыт был на наиболее примитивных животных, потом на более сложных, а потом и до поросят дошло. Определившись с ОБЭ, мы перешли к лечению пациентов. Признаюсь честно, что нам было очень страшно, ведь никто до нас реакторные нейтроны для этих целей не использовал.

Циклический интерес

То есть, вы были первопроходцами?

Да, в такой форме для таких целей и таких реакторных нейтронов никто до нас не использовал.

Когда я только стал заведующим отделения лучевой терапии в ИМР, мне довелось побывать в Германии, в знаменитой лаборатории в Берлин-Бухе, в которой в своё время работал и наш "Зубр" Тимофеев-Ресовский.

Я был свидетелем, как немцы пытались применять наш ускоритель У-120 для нейтронной терапии быстрыми нейтронами. Приводило это к появлению у пациентов очень серьёзных повреждений. Особенно это было заметно на полных людях, так как жировая клетчатка, как известно, наиболее избирательно поглощает нейтроны. На коже у больных после облучения образовывались настоящие повреждения.

Изучив соответствующую литературу, я посчитал, что на БР-10 мы должны начинать с небольших доз предоперационной лучевой терапии, что мы и сделали вместе с профессором Вячеславом Георгиевичем Андреевым на опухолях гортани. Руководство группой нейтронной терапии было поручено Алексею Сергеевичу Сысоеву. Большой вклад в решение этой новой задачи внёс профессор Игорь Александрович Гулидов, бывший тогда научным сотрудником, а впоследствии защитивший кандидатскую и докторскую диссертации на тему нейтронной терапии.

Мы убедились, что предоперационная нейтронная терапия не вызывает серьёзных повреждений, и в последующем стали использовать сочетанную гамма-нейтронную терапию. Примерно по такому же пути пошли в Великобритании, где сочетали нейтронную терапию с обычной фотонной.

Позволю себе сделать небольшое отступление. В мире интерес к нейтронной терапии носил цикличный характер. Сначала к ней был огромный интерес. Многие говорили, что это нужное и важное направление, и собирались его развивать. Но после первых результатов стало ясно, что больные излечиваются, однако получают при этом серьёзные повреждения. Тогда от нейтронной терапии отказались, и новую жизнь она получила за счёт работ английских исследователей и наших методик, адаптированных на БР-10.

Итак, возвращаясь назад, мы пришли к выводу, что нужно использовать сочетанную лучевую терапию. Но теперь предстояло понять, как именно это делать. Например, когда проводить нейтронную терапию - в начале или во вторую очередь? Каким должен быть её вклад - 10%, 20% или, может быть, 40%?

Чтобы ответить на эти вопросы, был выполнен огромный объём исследований в экспериментальном секторе. Самое важное из того, что мы обнаружили, заключалось в следующем - плотное ионизирующее излучение при вкладе от 1/10 до 1/4 даёт примерно одинаковый биологический эффект. Но если мы применяем 1/10, а не 1/4 дозу нейтронов, то повреждения будут сводиться к повреждениям, соответствующим фотонной терапии.

Так были установлены "ножницы", отыскать в пределах которых оптимальный вариант для сочетанной терапии оставалось делом техники. Вообще, успех лучевой терапии достигается балансом. Дашь мало - повреждений у больных не будет, но неизбежен рецидив опухоли. Дашь много - рецидива, конечно, не будет, но от самого лечения появятся такие необратимые изменения, которые могут оказаться ещё хуже, чем первоначальная опухоль.

Подобрав все необходимые параметры методики, мы начали лечить больных. Повреждения случались, но среди них не было существенных и трагичных для пациентов. Всего мы облучили около 500 человек. Полученные результаты, я считаю, оказались весьма и весьма неплохими.

Достоверно - то есть, статистически значимо - произошло улучшение отдаленных результатов при раке молочной железы, гортани, области головы и шеи. Хорошие результаты, близкие к достоверным, наблюдались при лечении опухолей костей и мягких тканей. Всё это позволило нам приступить к совершенствованию наших методик и вернуться к мысли о нейтрон-захватной терапии.

Межведомственные противоречия

Для нейтрон-захватной терапии многое пришлось создавать с нуля. Например, профессор С.Е.Ульяненко и его сотрудники разработали систему контроля за количеством борсодержащего препарата, поступающего в опухоль путём радиоактивной метки. Таким образом может быть решена одна из главных проблем дозиметрии при НЗТ.

То есть, зная концентрацию препарата, мы можем рассчитать, какую нужно дать дозу эпитепловых нейтронов, чтобы получить должный терапевтический эффект. У двух больных с меланомой была проведена сочетанная нейтронная и НЗТ терапия.

С этой целью был использован специальный фильтр с замедлителем, при помощи которого мы могли изменять потоки тепловых и эпитепловых нейтронов. Здесь также мы пошли по сочетанному варианту, используя нейтроны различных энергий, принимая во внимание, что эпитепловые нейтроны в среде замедляются, и эффект от них становится таким же, как и от тепловых. Но проникающая способность у эпитепловых нейтронов больше.

Зачем нужна в данном случае проникающая способность? Чтобы поток дошёл до опухоли?

Именно так - чтобы поток дошёл до нужной глубины.

До нас похожие исследования проводились в Японии, но там облучалось открытое ложе опухоли мозга. После операции не требовалось проникать на большую глубину тканей. Используя сочетанные методы, создаётся возможность производить лечение, не удаляя опухоль и не вскрывая череп.

На БР-10 мы облучили, как было уже сказано, двух больных, поняли, что можем применять нейтрон-захватную терапию на практике. Но, к сожалению, в этот момент было принято решение о закрытии реактора.

Мы, конечно, знали, что рано или поздно это произойдёт. Поэтому параллельно мы планировали продолжить работу на реакторе, которому предстоит работать ещё длительное время - я имею в виду реактор ВВР-Ц на карповской площадке. Создали рабочую группу, большую активность в деятельности которой проявляет профессор Степан Евгеньевич Ульяненко, и подготовили нужную документацию, медико-технические требования и техзадание.

Помещения на карповской площадке имелись, необходимое дополнительное оборудование было заказано. Мы надеялись, что всё пойдёт нормально. К сожалению, возникли межведомственные разногласия. Пучок не наш, и Миннауки и МЗ стали возражать против вложения выделенных им средств в предприятие другого ведомства. Короче говоря, чиновники погасили наш энтузиазм.

Сейчас в НИФХИ имени Карпова пришёл новый директор, по нашим сведениям, очень динамичный человек, который определил развитие этого направления как одну из своих приоритетных задач. Со своей стороны, мы полностью готовы к экспериментальным и клиническим исследованиям и надеемся, что сможем принять участие в создании на карповской площадке специального медицинского блока.

БР-10 - быстрый реактор, а ВВР-Ц - тепловой. Это не помешало бы вам?

Реактор даёт широкий спектр нейтронов, начиная от энергии нейтронов деления. Другое дело, какие фильтры мы будем использовать на пути нейтронного пучка и какие энергии мы отсечём. Есть даже фантастические идеи наподобие создания линз для эпитепловых нейтронов. Так что нам предстоит интересная работа.

Единственный в Союзе

Сейчас в России ведутся практические работы по медицинскому использованию реакторных нейтронов?

Нет, к сожалению, на реакторных нейтронах нигде ничего у нас не делается. В Мюнхене, в тамошнем технологическом университете - пожалуйста, а у нас нет.

Правильно ли мы понимаем, что опыт на БР-10 был единственным в Союзе?

В Томске работал У-120, ускоритель, с помощью которого получали высокоэнергетический нейтронный пучок на несколько МэВ. Следующим был генератор 12-14 МэВ в Снежинске. До распада Советского Союза, нейтронная терапия проводилась в Киеве, тоже на У-120.

А в МИФИ?

Да, они работали и успешно работают на реакторе.

Далеко продвинулись в своих исследованиях, но перед ними стоит одна практически трудно решаемая проблема, которая от них, к сожалению, не зависит. Вся беда заключается в том, что МИФИ находится в одном месте, а все клиники Москвы - в другом.

Понимаете, у нас в Обнинске можно довести больного от клиники до реактора в буквальном смысле слова за пять минут. Будут, конечно, проблемы с режимом, всё верно, мы всё это понимаем, но всё это носит организационный характер и решаемо. А в крупном мегаполисе, которым является Москва, подключается фактор расстояния, и от него никуда не деться.

Есть другая идея - вырезать пораженный орган, а потом облучить его, чтобы не повреждать окружающие ткани.

Это абсолютно реальная вещь, сделанная на практике в Италии. Там удалили печень со множественными метастазами у больного, насытили её - особенно пораженные зоны - борсодержащими препаратами, отвезли быстро на реактор, облучили и вернули на место. И больной жил. Я не знаю дальнейшую его судьбу, но первый год все было в порядке.

Опять же, к величайшему сожалению, это нельзя повторить в МИФИ и Онкоцентре, поскольку расстояние между ними - проблема. А в Обнинске всё было бы просто и естественно, и вся операция заняла бы гораздо меньше времени.

Кстати, академик РАН М.И.Давыдов проявил огромный интерес к этому направлению. Если бы в Обнинске был медицинский пучок, то, я думаю, он приехал бы и лично сделал бы такую операцию. Вот это был бы настоящий супер-класс!

Я считаю, что, конечно же, центры нейтронной и нейтрон-захватной терапии в нашей стране нужны. Может быть, на первых порах, хотя бы 4-5 центров нам потребуются. Для этого есть все необходимые условия, и нужно только поддержать эту идею и работу.

В Калужской области, к которой относится Обнинск, большое внимание этой проблеме уделяет губернатор Анатолий Артамонов. Он очень активно откликается на наши просьбы и старается всеми силами помочь нам. К сожалению, пока что на нашем пути остаётся много сдерживающих факторов, в том числе, межведомственная разобщённость и недостаток финансов.

Большое спасибо, Юрий Станиславович, за интервью для электронного издания AtomInfo.Ru.