2 марта 2021
Страна Росатом

Курчатовский институт и ОИЯИ продолжают исследования различных радиопротекторных белков

В Курчатовском институте синтезировали защищающий от радиации химерный белок. На его основе можно разработать препарат для лечения радиационных поражений, защиты здоровых клеток при лучевой терапии и в космических путешествиях. Над похожей темой работают и в Объединенном институте ядерных исследований — ​там изучают радиопротекторный белок тихоходок.

По данным Международного агентства по изучению рака, в 2020 году в мире зарегистрировано 19,3 млн новых случаев онкологии. Около половины пациентов со злокачественными опухолями на том или ином этапе лечения проходят курс лучевой терапии. Здоровые клетки более чувствительны к ионизирующему излучению, чем раковые, и это большая проблема. Чтобы сгладить поражающее действие, используют радиопротекторы. Десятки лет кропотливого поиска дали нам несколько веществ, но немногочисленные препараты на их основе применяются ограниченно, прежде всего из-за побочных эффектов. Исследования продолжаются, кандидатов на роль защитников уйма: белки, гормоны, соли, микроэлементы и другие соединения растительного, животного, бактериального и синтетического происхождения.

Радиопротекторы нужны не только в онкологии. Такие препараты необходимы для лечения радиационных поражений, а также для дальних космических полетов: обшивка корабля не может защитить космонавтов от ионизирующего излучения и тяжелых частиц, например ядер железа.

Как радиация влияет на клетки? Первый механизм — ​излучение разрывает цепи ДНК, мембраны, молекулы белков. Это 20–30 % повреждений ионизирующим излучением. Остальные 70–80 % — ​от свободных радикалов. Под действием ионизирующего излучения в клетке образуются неустойчивые атомы с неспаренными электронами. Они реагируют с ДНК, РНК, белками, мембранами клетки, окисляют их, вызывая «поломку» и гибель клеток. Нейтрализовать эффект могут молекулы-антиоксиданты. Ученые исследуют их уже много лет. Важно — ​вещество должно бороться с разными видами свободных радикалов: кислородными и азотными соединениями, гидропероксидами и т. д. Как добиться такой универсальности? На помощь приходит генная инженерия — ​можно совместить антиоксиданты разных типов, сделав из них супермолекулу. Так поступили ученые из Курчатовского института. С коллегами из пущинского Института биофизики клетки РАН они создали химерный (составной, гибридный) белок PSH из двух природных антиоксидантов — ​супероксиддисмутазы марганца (MnSOD) и пероксиредоксина 6 (Prx6).

MnSOD известен как самый важный антиоксидантный фермент. Мыши, которым «выключают» ген SOD2, ответственный за производство MnSOD, живут всего несколько дней — ​у них развивается тяжелый окислительный стресс. Prx6 — ​тоже сильный антиоксидант, защищающий клетки от пероксидов.

Доклинические исследования показали, что PSH нейтрализует активные формы кислорода (разновидность свободных радикалов) и может защитить мышей даже от летальной дозы радиации. Начальник Центра биотехнологий МИФИ Дмитрий Сосин отметил:

«Большинство низкомолекулярных соединений с антиоксидантной функцией слишком быстро выводятся из организма или вступают в реакцию с нецелевыми молекулами. Препарат, разработанный коллегами из Курчатовского института, по всей видимости, может оставаться в организме млекопитающих достаточно долгое время и использует для борьбы с активными формами кислорода те же естественные ферменты».

Конечно, применять PSH на людях пока рано. Однако разработчики настроены оптимистично: скорее всего, химерный антиоксидант будет эффективной защитой от высоких доз радиации и у человека.

Начальница отдела структурной биологии Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий Валерия ­Самыгина в интервью «Известиям» отметила, что по сравнению с другими известными ферментами-антиоксидантами спектр действия PSH шире.

«Теперь, зная структуру, мы можем предложить биологам варианты ее модификации для еще большего усиления радиопротекторных свойств», — ​добавила она.

Исследованиями радиопротекторных веществ занимаются и в Дубне. В ОИЯИ изучают ДНК-связывающий белок Dsup (damage suppressor — ​«снижающий вред»), обнаруженный у тихоходок. Эти животные впадают в ангидробиоз (высыхают) и переживают экстремальные условия: от сильных перепадов температуры до космических путешествий — ​такие эксперименты с тихоходками проводили неоднократно, и каждый раз животные стойко переносили выход в открытый космос. Летальная доза радиации для тихоходки более чем в 1,5 тыс. раз выше, чем для человека: 5 тыс. Гр против 3 Гр.

Разгадать суперспособность тихоходок пытаются множество ученых. Так, в 2016 году в Японии расшифровали геном тихоходки R. varieornatus и обнаружили множество уникальных генов: помимо всего прочего (и очень интересного) — последовательности ДНК, кодирующие 16 нейтрализующих свободные радикалы ферментов. Это феноменально — ​у большинства животных таких ферментов не больше 10. Один из обнаруженных генов отвечает за тот самый Dsup. Выяснилось, что Dsup образует кокон вокруг нитей ДНК и тем самым защищает ее от повреждений свободными радикалами. Оказалось, что Dsup можно ввести в клетки других организмов, и они приобретут устойчивость к радиации. В эксперименте с человеческими клетками в «защищенных» клетках после облучения было в два раза меньше разрывов в ДНК.

Когда исследователи решили проверить, есть ли белки, аналогичные Dsup, у других организмов, то обнаружили похожую последовательность в белках группы HMGN (high mobility group nucleosome-binding, связывающие нуклеосомы группы высокой мобильности), которые встречаются только у позвоночных. Общим у Dsup и HMGN оказался участок, с помощью которого белки связываются с ДНК. Как и почему у тихоходок и позвоночных появился схожий белок, пока непонятно.

Теперь Dsup исследуют по всему миру. Лаборатория радиобиологии ОИЯИ в 2021–2022 годы будет изучать радиопротекторные свойства белка Dsup на мухах дрозофилах и культурах человеческих клеток HEK293T.

Кстати, недавно ученые лаборатории предложили для защиты ДНК от разрывов при облучении использовать препарат Ara-C, который обычно применяется в терапии лейкемии и лимфомы. Если ввести его в организм до облучения, то вещество не дает ДНК здоровых клеток рваться под воздействием радиации. Но в клинической практике его пока не используют — ​нужно больше исследований.