Влияние генетических факторов, ассоциированных с развитием болезни Паркинсона, на уровень белка альфа-синуклеина в клетках и экстраклеточных везикулах крови было рассмотрено в диссертационной работе сотрудницы лаборатории молекулярной генетики человека Дарьи Кулабуховой (научный руководитель С.Н. Пчелина). Работа была выполнена в рамках многосторонних исследований механизма болезни Паркинсона, ведущихся в Отделении молекулярной и радиационной физики НИЦ «Курчатовский институт» - ПИЯФ.
Болезнь Паркинсона – мультифакторное заболевание, среди причин развития которого выявляют как средовые факторы, так и генетическую составляющую. Один из генетических факторов - мутации в гене глюкоцереброзидазы (GBA), которые повышают риск развития болезни Паркинсона в 6-8 раз. При гомозиготном носительстве такие мутации приводят к развитию болезни Гоше. В этом случае активность фермента глюкоцереброзидазы снижена практически до нуля, что приводит к нарушению функции лизосом – компонентов клетки, отвечающих за внутриклеточное переваривание макромолекул. Связь болезни Гоше и болезни Паркинсона была выявлена давно, однако молекулярный механизм взаимосвязи этих заболеваний не известен.
В настоящее время диагноз болезнь Паркинсона ставят врачи-неврологи по проявлению комплекса моторных симптомов. К сожалению, моторная симптоматика проявляется у пациентов только после гибели 45-80% нейронов черной субстанции головного мозга пациентов и нейропротекторная терапия на данной стадии неэффективна. Поэтому чрезвычайно важно выявить биомаркер ранних стадий заболевания.
Ученые предполагают, что на роль такого маркера мог бы подойти альфа-синуклеин – белок, который накапливается в нейронах черной субстанции головного мозга пациентов с болезнью Паркинсона и приводит к гибели этих клеток. Однако оценка уровня альфа-синуклеина в крови, слюне, спинномозговой жидкости говорит о том, что использовать белок из этих сред для диагностики болезни Паркинсона нельзя.
Одной из задач, поставленных в работе Кулабуховой Дарьи, было установить, существует ли корреляция между уровнем альфа-синуклеина и наличием болезни Паркинсона в другой среде – мононуклеарах периферической крови – крупных одноядерных клетках, отвечающих за защитные силы организма. Исследование проводилось на двух группах – людей с болезнью Паркинсона и контрольной группе. Причем были представлены как носители мутаций в гене GBA среди пациентов с болезнью Паркинсона, так и бессимптомные носители данных мутаций.
Несмотря на то, что в процессе исследований были получены данные о повышенном уровне альфа-синуклеина в мононуклеарах пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой, можно наблюдать большое количество перекрывающихся значений. Это говорит о том, что процессы, происходящие в организме пациентов с болезнью Паркинсона, приводят к повышению количества альфа-синуклеина в мононуклеарах крови, однако значение уровня альфа-синуклеина в мононуклерах крови нельзя использовать в качестве маркера развития болезни Паркинсона.
Наиболее представительный результат работы – впервые в мире выявленная обратная корреляция уровня альфа-синуклеина мононуклеаров с активностью глюкоцереброзидазы в крови в группе пациентов с болезнью Паркинсона, носителей мутаций в гене GBA. В группе бессимптомных носителей мутаций в гене GBA подобная корреляция не наблюдалась. Этот результат подтверждает ранее предложенную в мире теорию о существовании прямой-обратной связи между активностью глюкоцереброзидазы и накоплением альфа-синуклеина.
«Кроме того, – поясняет Дарья – существует предположение, что в основе накопления альфа-синуклеина может лежать нарушение его трансмиссии – перемещения. В транспорте альфа-синуклеина, в частности, принимают участие небольшие внеклеточные везикулы (пузырьки) – экзосомы. Мы показали, что уровень альфа-синуклеина экзосом, полученных из плазмы крови, одинаков у пациентов с болезнью Паркинсона и в контрольной группе. А вот количество экзосом как у пациентов с болезнью Паркинсона, ассоциированной с мутациями в гене GBA, так и у пациентов с болезнью Гоше, повышено. Эти данные говорят о том, что носительство мутаций в гене GBA приводит к повышению секреции (выделения) экзосом, а также о том, что экзосомы могут играть важную роль в развитии болезни Паркинсона среди носителей мутаций в гене GBA».
Также в работе был оценен вклад вариантов гена альфа-синуклеина в риск болезни Паркинсона в Северо-Западном регионе России. Полученные данные могут иметь значение в клинической практике – например, помочь в формировании групп риска развития болезни Паркинсона.
Результаты работы вносят вклад в понимание молекулярного механизма течения болезни Паркинсона и проясняют перспективные направления для будущих исследований.