Ишемический инсульт — одно из самых распространенных и тяжелых заболеваний, занимающее ведущее место среди причин смертности и инвалидизации пациентов. По последним данным, наследственность определяет до 40% риска заболевания. Однако выявленные на сегодняшний день генетические маркеры описывают лишь около 2% клинических проявлений ишемического инсульта.
В лаборатории молекулярной генетики человека Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий исследуют генетические основы ишемического инсульта, используя современные методы биоинформатики и искусственного интеллекта (ИИ). Исследования проводятся по двум направлениям: выявление геномных маркеров, ассоциированных с заболеванием у человека; исследование изменений работы генов в тканях головного мозга модельных животных при нарушении кровообращения.
Для исследований ученые Курчатовского института используют данные тысяч пациентов с инсультом и здоровых людей. На данный момент они идентифицировали более сотни локусов (генов), связанных с инсультом, многие из которых были обнаружены впервые. Это стало возможным благодаря использованию ИИ, который анализирует совместный вклад множества локусов, в то время как классические методы проверяют на ассоциацию с заболеванием каждый маркер отдельно.
— Мы используем два основных подхода машинного обучения — с "учителем" и "без учителя". Первый позволяет строить прогнозные модели для определения принадлежности человека к группе больных или здоровых, а затем ранжировать генетические маркеры по важности вклада в заболевание. Второй объединяет локусы по их взаимосвязи, что дает возможность изучать ассоциации групп маркеров. В исследованиях применяются различные алгоритмы: ансамблевые модели, нейронные сети, методы кластеризации, — рассказывает Геннадий Хворых, главный специалист лаборатории молекулярной генетики человека.
Особое внимание ученые уделяют воспалительным процессам при инсульте.
— Общепринятым является то, что воспаление — это важный фактор атеросклероза, тромбоза и заболеваний мелких сосудов головного мозга, которые все вместе являются ключевыми механизмами риска развития тех или иных подтипов инсульта. Уже сложилось представление об инсульте как о непрерывном воспалении, которое возникло в одном органе и со временем распространилось на другой: воспалительный процесс, возникший в сосудах (атеросклероз), перешел в нейровоспаление (инсульт). Воспаление начинается с повреждения клеток, выстилающих сосуды, что приводит к активации иммунной системы и выработке провоспалительных белков. Наши расчеты показывают, что в ассоциированном с инсультом воспалении задействовано около 1300 генов, среди которых лидирует NF-кB, регулирующий воспалительные реакции, — говорит ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека КК НБИКС-пт НИЦ "Курчатовский институт" Андрей Хрунин.
Ученые из Курчатовского института исследуют, как меняется работа генов в клетках головного мозга при нарушении кровообращения. Эти работы невозможно проводить на человеке, поэтому исследователи используют животные модели экспериментального инсульта. Исследователям удалось получить интересные данные на клетках мозга при модельном инсульте: они "увидели", как происходит угнетение работы генов, относящихся к системе нейросигнализации, и как активируются гены, связанные с системой воспаления.
— Мы выяснили, что при модельном инсульте подавляется работа генов, отвечающих за передачу нервных сигналов, и активируются гены воспалительного ответа. Также мы выявили, что возможно компенсировать эти нарушения с помощью пептидных препаратов. Мы изучили, как два синтетических нейроактивных пептида — АКТГ(4–7)PGP (препарат семакс) и АКТГ(6–9)PGP — влияют на мозг крыс в условиях, имитирующих ишемию-реперфузию, то есть нарушение кровоснабжения и последующее восстановление. Особенно заметным был компенсаторный эффект пептидов в области фронтальной коры мозга, где находятся клетки, способные к восстановлению. Кроме того, оказалось, что пептиды способны увеличивать пролиферативную активность нейроглии — вспомогательных клеток мозга — и активировать образование новых сосудов. То есть пептиды помогают мозгу восстановиться после инсульта, — объясняет старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека Иван Филиппенков.
Главное преимущество пептидов — мягкое действие без побочных эффектов. Пептиды способны одновременно защищать нервные клетки и снимать воспаление, что особенно важно при инсульте, когда страдают иммунная и нейрорецепторная системы.
На основе полученных данных ученые разработали уникальную комплексную методологию, которая позволяет переносить данные с модельных животных на геном человека для поиска маркеров заболевания, имеющих отношение не только к его предрасположенности, но и к тяжести течения. Исследователи успешно применили новую методологию на представителях русской популяции. В ходе работы изучены десятки генов, ассоциированных с ишемическим инсультом. Особенно важно, что ученые не только определили гены риска, но и установили связь некоторых из них с тяжестью течения заболевания. Разработанная методология станет связующим звеном между фундаментальными исследованиями и практической медициной. Она позволяет не только изучать молекулярно-генетические механизмы заболеваний, но и создавать конкретные инструменты для диагностики предрасположенности и прогнозирования тяжести течения ишемического инсульта.
— Основная задача нашего исследования по всем направлениям — создание в дальнейшем панели геномных маркеров для практического применения. Это позволит не только выявлять предрасположенность к инсульту, но и определять тяжесть течения заболевания, что крайне важно для разработки эффективных методов лечения и профилактики, — говорит Светлана Лимборская, член-корреспондент РАН, начальник лаборатории молекулярной генетики человека Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий.
