Бактерии хорошо приспосабливаются к неблагоприятным условиям среды, включая действие антибиотиков. В этом им помогают сложные белковые системы, запускающие в клетках процессы, необходимые для выживания.
Один из таких белков — фермент RelSeq. Он «управляет» алармонами – молекулами, которые служат «тревожным сигналом» в клетке. Если бактерия «чувствует» стресс, RelSeq начинает производить очень много алармонов; этот сигнал улавливают другие белки и запускают адаптационные изменения.
Исследования строения и механизма работы RelSeq важны для поиска способа «выключить» фермент и прервать цепочку последующих реакций.
Ученые из НИЦ «Курчатовский институт» – ПИЯФ и Санкт–Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург) впервые определили кристаллическую структуру фермента RelSeq в комплексе с одним из алармонов — pppGpp.
Нам было интересно исследовать фермент именно в комплексе с pppGpp, поскольку более ранние наши работы показали, что связывание фермента с этим алармоном увеличивает его стабильность, – рассказывает руководитель проекта Дарья Виноградова, научный сотрудник ПИЯФ.
Исследователи выделили фермент RelSeq из бактерии-стрептококка и изучили его активность в паре с молекулой pppGpp. Кроме того, ученые вырастили кристаллы комплекса RelSeq-pppGpp и определили их структуру.
Компьютерное моделирование показало, что структура RelSeq достаточно гибкая: отдельные его части способны смещаться относительно друг друга. При этом молекула pppGpp может связываться сразу с несколькими участками фермента. Ученые определили предпочтительные участки связывания фермента и сигнальной молекулы. Именно они могут стать мишенью для будущих лекарств. Если заблокировать взаимодействие RelSeq и pppGpp, бактерия станет значительно уязвимее.
Наши данные о структуре фермента в комплексе с сигнальными молекулами несомненно прольют свет на механизмы адаптации бактерий к стрессовым условиям, что важно при разработке новых антибактериальных препаратов. В дальнейшем мы планируем получить кристаллические структуры RelSeq в комплексе с другими сигнальными молекулами, а также провести ряд экспериментов с использованием компьютерного моделирования, чтобы подобрать потенциальные лекарственные средства, воздействующие на активность фермента, — рассказывает Дарья Виноградова.
Важно, что RelSeq не имеет у человека близких аналогов, что делает его особенно перспективной мишенью для лекарственных средств.
Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в International journal of Molecular Sciences.