На вопросы электронного издания AtomInfo.Ru отвечает начальник комплекса по разработке и производству радиофармпрепаратов Обнинского филиала ФГУП "НИФХИ им. Карпова" Виталий ПОЗДЕЕВ.
Молибден без подстраховки
Виталий Валентинович, предлагаем начать нашу беседу "от печки". Что такое молибден-99 и для чего он нужен?
Молибден-99 является исходным сырьём для производства технеция-99m, который используется в производстве диагностических радиофармпрепаратов. Радионуклидная диагностика на 80% удовлетворяется с применением изотопа 99mTc.
Применение радионуклидной диагностики в мире широкое, поскольку она позволяет на самых ранних стадиях обнаруживать отклонения и патологии в организме человека и своевременно назначать лечение. Преимущества очевидны - чем раньше обнаружишь болезнь, тем успешнее пройдёт лечение.
С производством молибдена-99 есть трудности. Основными производителями в последние годы выступали Канада и Европа, но первые после инцидента в 2009 году свернули на долгое время эксплуатацию своего реактора NRU, а у вторых также регулярно возникают технические проблемы. Остаётся Южная Африка, которая выдаёт в неделю примерно тысячу кюри шестидневного молибдена. Поэтому неудивительно, что цены на данный изотоп резко выросли.
В связи с этим, ГК "Росатом" заинтересовался, нельзя ли отечественным компаниям занять достойное место на мировом рынке? Выбор был между Димитровградом и Обнинском. В пользу НИИАР говорит то обстоятельство, что у них имеется несколько ядерных реакторов, а в производстве молибдена основное - это непрерывность. Поскольку болеют каждый день, поставлять молибден медикам требуется каждую неделю. А в обнинском филиале Карповки, как известно, есть только один реактор.
То есть, если реактор на Карповке остановился на ППР, то молибден он не производит, и ему нужно иметь кого-то на стороне для подстраховки?
Совершенно верно. После закрытия реакторов в ФЭИ, нам приходилось в прошлые годы покупать молибден у ЮАР, где его нарабатывают в реакторе "Safari-1". Стоил он раньше до 220 долларов за кюри. Сейчас южноафриканцы нам отказали. Дело не только и не столько в деньгах. У Южной Африки есть долгосрочные контракты с остальными потребителями, и наши запросы они просто не смогли удовлетворить.
Как мы работаем в таких условиях, как выкарабкиваемся из этой непростой ситуации? Мы сокращаем ППР, а перед началом ППР стараемся как можно больше наработать, чтобы создать запас молибдена хотя бы на пару недель.
Запастись им не так просто, ведь распадается.
Да, конечно. Но мы стараемся сделать запас хотя бы для основных наших потребителей.
Наш филиал также пытается выйти на международный рынок. Отправили партию молибдена в Польшу, ждём от них официального ответа - их мнения по поводу качества нашей продукции, а также графиков поставок и цен. Добавлю, что все контакты в этом году у нас происходят через "Изотоп".
Интересно, ведь у поляков есть свой реактор "Мария", на котором они пытаются что-то делать…
Да, но почему-то у них ничего не получается. Даже йод-131 они покупали в Димитровграде. По каким причинам, я не знаю. Можно только гадать.
Например, одного только реактора для производства радиоизотопов недостаточно. Нужно иметь мощную инфраструктуру - горячие камеры, системы улавливания радиоактивных выбросов, йода и ксенона. Кстати, вот вам одна из причин, почему мы в Обнинске не можем пока производить молибден в больших количествах - проблема выбросов ксенона и йода.
Четыре проблемы мишеней
Давайте от вопросов коммерческих перейдём к техническим. Можно Вас попросить рассказать поподробнее, как осуществляется наработка молибдена-99?
Берётся урановая мишень. На Карповке мишень несколько отличается от всех остальных, у нас есть собственные ноу-хау. В основном, сейчас мировые производители используют уран-алюминиевый сплав. Это позволяет снизить энергонапряжённость, а также упростить технологию переработки.
Но зато есть большой недостаток в том, что сам алюминий производит отходы, которые трудно перерабатываются. И хотя они слабо- или среднеактивные, но их получается много, и они водные растворы. Это такие киселеобразные субстанции, которые подлежат упариванию - процессу весьма энергоёмкому.
Сейчас переходят ещё на урановые фольги. Такую мишень можно сравнить с сэндвичем. Между двумя алюминиевыми или циркониевыми пластинами запрессовывается урановая фольга…
Фольга состоит только из урана?
Да, обычно из чистого урана, хотя бывают и сплавы, например, уран-алюминиевая фольга. Главная трудность здесь в том, что фольги должны быть очень тонкими, до 50 микрон, поскольку в них происходит очень большое энерговыделение.
Вопрос о мишенях прорабатывается довольно серьёзно, я бы сказал, но надёжного способа их производства до сих пор не найдено.
И ещё одна проблема связана, насколько мы знаем, с величиной обогащения.
Да. Вторая проблема, помимо изготовления - необходимость перейти с высокообогащённого урана (95%) на низкообогащённый, чтобы обогащение не превышало 20%. При этом конструкция мишени тоже начинает видоизменяться.
Мишени вам поставляет "Росатом"?
Нет, мишени полностью изготавливаются у нас, собственными силами. "Росатом" поставляет нам только уран.
Следующий шаг после облучения - вскрытие мишеней, выгруженных из реактора. Когда мы вскрываем мишени, то образовавшиеся благородные газы улетают. Это ксенон, криптон и, самое противное, йод.
Когда у нас на Карповке была малая производительность, то наши фильтры справлялись с удержанием образовывавшихся благородных газов. Но если мы говорим об относительно больших контрактах, то тут надо принимать дополнительные меры по улавливанию газов.
Технические решения мы нашли, не буду пока о них подробно распространяться. Но есть у нас другая цель. Мы хотим сделать такую мишень, из которой предварительно можно было бы отсасывать криптон, ксенон и йод, а только потом её вскрывать. Такая мишень у нас появилась, будем её испытывать.
И эта мишень также вашей разработки?
Нашей, целиком и полностью.
Правильно ли мы понимаем, что проблема газов - это главная проблема обработки мишени?
Если уж перечислять все проблемы, то первая - это высокое обогащение. Вторая - как справиться с энерговыделением? Почему все делают тонкие фольги? Почему используют сплавы? Почему мы добавляем разбавитель в мишень? Так поступают для того, чтобы избежать образования большого энерговыделения в мишени.
Далее, следующая по порядку проблема - выбросы благородных газов. Ещё раз, для лучшего понимания. Сама урановая мишень полностью герметична, неважно, сделана ли она в виде ампулы или контейнера. Газы выделяются в тот момент, когда мы начинаем вскрывать мишень для того, чтобы растворить уран и выделить оттуда молибден. Вот в этот момент мы и сталкиваемся с выбросами.
Наконец, четвёртая проблема - сократить общее количество радиоактивных отходов, которые образуются в ходе всего технологического процесса.
Если быть точными, то есть и вопрос по утилизации урана. В каждой мишени в самых лучших случаях используется только 3% урана. Всё остальное идет в отвал.
Сейчас работы по регенерации обогащённого урана у нас начались. Удаётся его выделить, и выделяется он чистый, но пока это только эксперименты.
Регенерацией высокообогащённого урана из материалов мишени также занимается Карповка?
Да, и этим также занимается наш институт.
А как было раньше? Мы поняли так, что весь уран, который недовыгорел, просто шёл на захоронение?
В хранилище, а не на захоронение. Захоронить его никто не даст, так как это всё-таки стратегический материал. Теперь мы приступили к экспериментам по выделению урана, используя для этого те запасы, которые накопились в нашем хранилище.
Главная трудность у нас не с методиками или техникой, а с кадрами. Радиохимиков у нас не хватает, а обнинский атомный вуз (ИАТЭ) их практически не выпускает. В нём есть кафедра химии, но учатся на ней, в основном, девушки. На горячее производство их допускать нельзя. У меня лично в подчинении девушки имеются, но они заняты исключительно на химических участках, на получении готовой продукции.
О генераторах
Итак, про мишени мы закончили. Переходим дальше. После того, как молибден был выделен из мишени, мы заряжаем им генераторы технеция.
Генератор у вас теперь тоже собственной конструкции?
Он у нас с самого начала был собственный.
Разве не ФЭИ их выпускал?
Нет, сначала мы его сделали, а уж потом ФЭИ к нам подсоединился. Было это в 1980 году. В Москве проводились Олимпийские игры, и правительство постановило вывести из столицы "грязные" радиохимические производства. Так в Обнинске появились генераторы.
До Олимпиады генераторы делались в головном НИФХИ?
Нет. Раньше ведущим институтом, который разрабатывал всю радиофармацевтику, был институт биофизики Минздрава, что на Щукинской.
Тогда был Советский Союз, все делились опытом. Москвичи приезжали к нам, помогли сделать первые шаги под их руководством. Поднимали не только нас, мощные базы появились в Ташкенте, Белоруссии, Украине.
Итак, мы научились выпускать генераторы, которые успешно применялись на практике. Сегодня мы сделали более удобный в обращении и более надёжный генератор, добавили в него бактерицидный фильтр.
Должны заметить, что ваш генератор весьма тяжёлый.
Его масса 12 кг, а у предыдущей конструкции - 16 кг. Раньше он был в "ведре" из нержавеющей стали. Теперь мы его сделали из пластика, и он стал полегче и подешевле.
Генераторы у нас почти невозвратные, особенно если мы отправляем их куда-то далеко. В цену генераторов их себестоимость заложена. Кстати, некоторые из потребителей - например, Москва - нам генераторы всё-таки возвращают.
Их можно снова пустить в дело?
В принципе, возможно.
Чтобы не было вопросов, давайте уточним, из чего состоит генератор. Первый его элемент - свинцовый контейнер для защиты от молибдена. Контейнер свинцовый, отсюда и большой вес генератора.
В контейнер вставляется хроматографическая колонка окись-алюминиевая и два или один выхода. В нашей конструкции - один выход. Ещё в генераторе имеется физраствор, который прокачивается через молибдат аммония или натрия и "высасывает" технеций, образующийся в результате распада молибдена.
Казалось бы, простейшая конструкция. Но и здесь есть свои технические проблемы. Например, нельзя допускать проскока молибдена, так как молибден в составе радиофармпрепарата приносит вред, а не пользу.
То есть, в радиофармпрепарат, который изготавливается с помощью генератора технеция, молибден попадать не должен?
Не должен, и если он туда попадёт, то это брак.
Продолжим по генераторам. На сегодняшний день, вместе с ФЭИ мы выпускаем в неделю до 100 генераторов и полностью покрываем потребности российских клиник. Можно делать больше, после пуска нового производственного участка на Карповке мы дойдём до 200 генераторов в неделю.
В каждом генераторе сколько кюри молибдена?
Зависит от потребителя. В основном, номинал от 4 ГБк до 19 ГБк, то есть, примерно до 0,5 Кюри.
Генераторы вы продаёте только россиянам? За рубеж они не идут?
За рубеж генераторы мы не продаём. Генераторы - это самая дорогая продукция из всех рассмотренных нами сегодня стадий, потому что она фактически конечная продукция. Мировой рынок генераторов захвачен заокеанскими фирмами, которые очень плотно держат его под контролем. Они буквально завалили весь мир генераторами, и спорить с ними невероятно тяжело.
Европейцы также выпускают свои генераторы. У них производительность не столь велика, как у американцев - от 1000 до 2000 в неделю. Хотя реализовано всё с технической стороны прекрасно. Например, всё роботизировано. Мы работаем с манипуляторами, но всё же это ручной труд, а у европейцев идёт конвейер. Заливают, запаковывают, и всё такое прочее.
Обращения из-за рубежа по поводу покупок генераторов к Карповке были. Нами интересовались в Ираке, Индии и некоторых других странах. Но их потребности составляли по 2-3 генератора в неделю. Извините, но это только головная боль, возить столь мелкие партии через границу.
К тому же для выхода на зарубежный рынок необходимо иметь производственный участок, отвечающий международным требованиям GMP. В рамках госконтракта, который у нас был с 2007 по 2009 год, мы заканчиваем создание такого участка зарядки генераторов,
От генераторов к РФП
Вы сказали, что генераторы - конечный продукт во всей цепочке?
На самом деле, не совсем так. Рассмотрим конкретную российскую клинику. С одной стороны, в неё приходит генератор из Обнинска, а с другой - химнабор из "Диамеда". Это российский медицинский центр, созданный в своё время при институте Биофизики.
Что далее происходит в клинике? Там отбирают пертехнитат и заливают его раствор в химнабор, высушенный под вакуумом. Полученная смесь отстаивается некоторое время, происходит образование комплекса с технецием-99m, потом оттуда вновь отбирают уже конечный продукт - диагностический радиофармпрепарат, несущий на себе метку. Его можно вводить больному.
Основной поставщик и производитель химнаборов в России - "Диамед". Но у нас есть мысли синтезировать химнаборы на Карповке. Работаем над этим, взяли группу девушек, выпускниц ИАТЭ. Мы будем синтезировать такие наборы, которые используются за рубежом, но неизвестны в России. А один из наших наборов и за рубежом ещё не применяется. Это диагностический препарат для определения предынсультного и предынфарктного состояний.
Кстати, мы забыли уточнить - диагностика с помощью РФП на основе технеция ведётся не только по онкологии, но и по другим видам заболеваний?
Технеций используется для диагностики - есть патология или нет патологии? В простейшем случае - есть опухоль или нет опухоли? А можно диагностировать и другие вещи. Например, хорошо или плохо снабжается кровью миокард?
Мы разрабатываем два препарата, которые будут определять функциональную пригодность миокарда. Один будет меченым йодом-123, это жирная кислота…
Какая кислота, простите?
Полностью её название - омега-(пара-йодфенил)-бета-метилпентадекановая кислота. Мы замещаем в ней природный йод на йод-123. Изотоп 123I имеет, по сравнению с 131I, более мягкое излучение, поэтому пациенту достаётся меньшая дозовая нагрузка. Кроме того, у 123I получше разрешающая способность на сканере.
Второй новый препарат, к которому только присматриваются за рубежом, служит для определения микротоков крови в миокарде. Стоит в планах и предынсультный препарат, определяющий перфузию в коре головного мозга.
Если углубляться в эту тематику, то нельзя обойти вниманием интересную совместную разработку с МНРЦ РАМН, конкретно, с лабораторией Валерия Григорьевича Скворцова и его "правой руки" Василия Михайловича Петриева. Мы прорабатываем с ними терапевтический аппарат с палладием.
Палладий-103 имеет мягкое гамма-излучение. Всё оно остаётся в опухоли. Палладием метят альбумин, а он хорошо биосовместим с организмом и в конце концов рассасывается.
Как сейчас лечат простату? Вводят туда титановые трубки, где в коаксиальном зазоре размещают препарат на основе йода-125. Трубки эти останутся в организме пациента до его, так сказать, скончания. А мы предлагаем препарат, способный рассасываться. Его можно будет вводить куда угодно, хоть в печень. Сейчас завершён этап лабораторных испытаний на животных, далее нужно идти к клиническим испытаниям, но всё будет зависеть от финансирования.
Вообще, разработка радиофармпрепаратов - это очень дорогое дело. Если посмотреть по количеству патентов и статей, то их в год по новым препаратам появляется до сотни. А в практику внедряется из этого количества не более двух-трёх. И при этом задействованы и биохимики, и химики, и радиохимики, и ядерные физики, и врачи.
Мы вновь перешли на тему денег. В связи с этим, вопрос - Вы не могли бы дать примерную раскладку структуры цены по технецию? Сколько уходит на молибден, сколько на генераторы, и так далее?
По американским данным - могу. Процентов 20 я бы положил сегодня на молибден, примерно столько же на производство самого генератора, 10% на химнаборы. Остальное - доставка и клиники.
Путь вперёд
Вопрос в другую сторону. Молибден вы производите сейчас как осколок деления, но есть предложения получать его захватом.
Самый близкий к методу осколков деления по значимости, по количеству вырабатываемого молибдена - это, конечно, активационный. Берут молибден-98, облучают его нейтронами, получают 99-ый. Самое главное преимущество, что отходов фактически нет.
Да, ибо урана нет.
Нет урана - нет отходов, нет осколков деления. Поэтому к активационному методу обращаются некоторые производители. У нас он реализован в Томске, где был создан специальный генератор.
К сожалению, активационный способ даёт очень низкую удельную активность молибдена, поскольку не весь 98Mo превращается в 99Mo. Получаемый продукт сильно разбавлен исходным изотопом. Генератор становится очень большим. Его называют "стационарный генератор". Поставлять такой генератор разумно только в крупные клиники или центры.
А если мы в активационном методе поднимем поток?
Тогда процесс станет очень дорогим, потому что облучение на высокопоточном ядерном реакторе стоит чрезвычайно дорого.
Со стационарным генератором можно было бы поступать следующим образом. Не возить генератор в клинику, держать его у производителя и там же, у производителя, делать радиофармпрепараты. Идея интересная, снимающая с клиники массу головных болей. Но с нашими трудностями она мало реализуема.
Ну, в Обнинске-то так можно сделать. Где Карповка, а где МРНЦ? Производитель и потребитель расположены практически рядом друг с другом.
В Обнинске - да. А представьте, как возить радиофармпрепарат из Обнинска до Самары? Нет, у нас в России врачам спокойнее, когда у них под боком стоит собственный генератор, из которого они в любой момент сделают нужный препарат.
Однако идея использовать активационный молибден-99 сегодня возрождается в связи с разработкой гелиевого генератора на основе молибдата циркония или титана. Низкая удельная активность компенсируется количеством молибдена, так если в классическом хроматографическом генераторе технеция-99m содержание молибдена не превышает 0,2%, то в гелиевом генераторе содержание молибдена достигает 20-40%.
Этот тип генератора уже реализован в Казахстане и, как сообщают в Интернете, является малогабаритным, транспортабельным и пригодным для получения технеция в условиях клиники.
Вторая тема, которая тоже популярная в последние годы - производить молибден с использованием ускорителей.
Выйдет ещё дороже, чем в реакторах. Потребуются специальные и дорогостоящие ускорители.
Американцы упоминают этот вариант. Канадцы говорят о нём. Но они деньги считать умеют, и они делают вывод - производство выйдет дорогим, а получаемые активности будут малыми. А ведь если активности малы, то потребуется переделка составов радиофармпрепаратов, поскольку они рассчитывались на конкретные диапазоны активностей.
Что же тогда делать дальше? Канадскому реактору NRU перевалило за 50 лет, другие мировые производители молибдена скоро подойдут к этому рубежу. В России карповский реактор тоже далеко не молод…
Наш реактор ВВР-ц скоро помолодеет, пройдя курс реконструкции. Если всё будет в порядке с финансированием, то в 2012 году мы полностью обновимся.
Включая корпус и всё остальное?
Да. Обновлению подлежит корпус реактора, хранилища, инфраструктура.
Вопрос, конечно, а так ли гладко будет проходить модернизация? Вот вы хотите установить бериллиевые блоки, но выпускает ли их наша промышленность?
Не совсем ко мне вопрос. Полагаю, что справимся. Найдем, где взять.
Всё же, как следовало бы двигаться дальше? Были попытки у канадцев сделать специализированные реакторы, выступающие чисто как наработчики изотопов. Неудачные попытки, не сумели. Может быть, есть какие-то проекты, которые вызывают интерес с этой точки зрения?
Идёт много разговоров вокруг растворного реактора, который работает в Курчатовском институте. Это известный всем "Аргус". Мы в рамках одного из проектов получили на нём молибден, испытали его вместе с МНРЦ РАМН и показали, что такой реактор может применяться для производства качественного молибдена.
Американцы также делали растворный реактор. Что вызывает сомнение? Ни мы, ни американцы так и не поставили подобные установки на наработочный режим. Я имею в виду не ту ситуацию, когда реактор включается раз в год, а то и раз в 2-3 года. Он должен показать свою надёжность в режиме непрерывной эксплуатации, когда он неделю за неделей, месяц за месяцем выдаёт на-гора изотопы.
Есть там, как говорят, риски и опасности. Боятся, что накопятся осколки деления, что загустеет раствор, либо потребуется слишком часто менять колонки, которые выделяют молибден.
Это технические вопросы. Их нужно проверить, решить, если понадобится. Но для этого нужно, чтобы растворный реактор начал эксплуатироваться в наработочном режиме. А как иначе? Я встречался со специалистами из Курчатовского института, предлагал им такое. Мы бы брали у них весь молибден, пусть хоть 5 кюри в неделю они давали бы. Ответ таков - всё упирается в деньги, которых пока нет.
Американцы предлагают поставить два растворных реактора по 200 кВт. Наши говорят, что можно и 2 по 50 кВт построить, так как при больших мощностях возникают выбросы благородных газов. Но я считаю, что в России уже есть реактор ("Аргус"), на котором можно было бы проверить жизнеспособность идеи и поставить точку в спорах. Или будет доказана целесообразность применения растворных аппаратов для производства изотопов, или наоборот, вскроются непреодолимые технические сложности.
То есть, в любом случае стоило бы просто взять "Аргус" и проверить, насколько он приспособлен к такой работе?
Да, именно так. Пока, к сожалению, идут в основном разговоры. Команды разработчиков и проектантов просят выделить им средства на создание новых растворных реакторов. Я считаю, что сначала нужно взять то, что уже есть, и продемонстрировать пригодность технологии, а только потом двигаться дальше.
Быстрые реакторы могли бы вам помочь?
Могли бы. Если замедлитель в реакторе где-то предусмотрен, то там можно наладить выпуск молибдена. Но с точки зрения изотопной продукции, у быстрых аппаратов есть своя ниша. Целый ряд радиоизотопов реально получать только в быстром спектре - например, фосфор-32 и -33.
Завершающий вопрос. Какие изотопы вообще производятся на Карповке?
На первом месте молибден. На втором йод-131, мы его также производим с нуля и до стадии радиофармпрепаратов. Натрий-йод у нас активно берет МРНЦ. Производим самарий-153 для терапии.
Самарий - это что-то новенькое?
Не такой он и новенький, лет пять мы его производим. Разработал его институт Биофизики и передал нам технологию.
Если не ошибаемся, самарий в мире более нигде не выпускают?
Ошибаетесь, выпускают. Он терапевтически очень хорош для костных метастазов. Раньше их лечили стронцием-89, но у этого изотопа жёсткое бета-излучение около 600 кэВ. Приходилось прибегать к его помощи только на последних стадиях, когда больной стоял на пороге смерти. Излучение 600 кэВ сильно повреждает костный мозг. У самария излучение мягкое, и эта проблема снимается.
Думаем мы и об олове-113m. Интересный изотоп, американцы вокруг него кругами ходят. Там излучение 100 кэВ, не больше. Есть ещё железо-59, которое используется для диагностики патологии молочных желез у женщин, хотя интерес к такому изотопу то возникает, то пропадает. И с удовольствием у нас берут углерод-14 для определения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки - его мы поставляем в МНРЦ и 83-ую клинику.
Сдерживают нас не столько наши технические сложности и ограничения, сколько общее положение дел с радиофармацевтикой в стране. В больницах не хватает гамма-камер для диагностики, структур для утилизации отходов. Поэтому терапевтический натрий-йод берет только МНРЦ, так как у него есть куда девать отходы. А другие клиники его не берут - не могут. Та же беда и с самарием, и с другими изотопами.
Спасибо, Виталий Валентинович, за интересное интервью для электронного издания AtomInfo.Ru.
